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Início de carreira – River Plate
D’Alessandro iniciou a carreira como jogador profissional no ano de 2000. Ele fez a estreia com a camisa do River Plate, em uma única partida na campanha que foi campeã do Clausura daquele ano. Ele conquistou a titularidade apenas depois de brilhar pela Seleção Argentina sub-20 de 2001, no ano seguinte, formou ataque letal do River ao lado de Ariel Ortega e Fernando Cavenaghi.
O argentino ficou muito conhecido no Brasil nos duelos contra o Corinthians na Taça Libertadores da América em 2003. Com suas provocações desestabilizou os defensores corintianos e provocou a expulsão do lateral-esquerdo Kléber, no primeiro jogo, e de Roger, também lateral-esquerdo, no segundo jogo, além disso, marcou um belíssimo gol de falta. Em 2003, ele também fez sua estreia com a camisa da seleção argentina.
Wolfsburg – ALE
Foi contratado pela equipe alemã por 9 milhões de euros para a disputa da temporada 03/04, depois de conquistar o terceiro clausura com o River Plate. Foi a entrada do argentino no futebol europeu.
Portsmouth – ING
Chegou na equipe inglesa por empréstimo para salvar a equipe do rebaixamento e conseguiu. No entanto, com a falta de protagonismo da equipe, D’Alessandro acabou ficando fora da Copa do Mundo de 2006. Na época, o meia revelou que só aceitou jogar na Inglaterra devido ao nascimento de seu filho, sua esposa estava grávida e não queria percorrer grandes distâncias para atrapalhar a gravidez.
Zaragoza
Foi emprestado para a equipe espanhola para atuar na temporada de 2006, e na temporada seguinte, foi adquirido em definitivo pelo Real Zaragoza. Porém, a passagem na Espanha acabou de maneira triste por um caso de indisciplina no treinamento.
San Lorenzo
O argentino decidiu jogar no San Lorenzo para trabalhar com o técnico Ramón Díaz, que lançou D’Ale no River, e por ser o centenário da equipe que havia acabado de vencer o Clausura de 2007. Foi eliminado nas quartas de final para o LDU-Quito, na Copa Libertadores, e no fim da temporada acertou sua ida para o Internacional.
Internacional
Foi contratado por 5 milhões de euros, em 2008. Ali era o começo de uma verdadeira história de amor com o clube gaúcho.
O meia levantou 12 troféus com o colorado e se tornou ídolo do clube de Porto Alegre. Entre as conquistas foram: 6 estaduais, 2 recopas gaúchas, 1 copa libertadores, 1 copa sul-americana, 1 recopa sul-americana e 1 copa suruga bank.
O auge do camisa 10 foi entre 2009 e 2010. D’Ale foi vice-campeão brasileiro com o Internacional, e no ano seguinte, foi campeão da Copa Libertadores da América, sendo inclusive, eleito o melhor jogador sul-americano do ano de 2010.
Retorno ao River Plate
Foi emprestado ao River Plate em 2016, onde jogou 30 partidas e fez parte da conquista da Copa da Argentina e da Recopa Sul-Americana daquele ano.
Retorno ao Internacional
No período que foi emprestado ao River, ocorreu a maior crise da história do clube gaúcho com o rebaixamento para a 2ª divisão. Ele retornou ao colorado, ajudou a voltar a divisão de elite, sendo o vice-líder de assistências na temporada. Com a camisa colorada seguiu quebrando recordes de assistências, participações em grenais e contribuindo com sua qualidade para a equipe gaúcha. Em novembro de 2020, anunciou que não continuaria na equipe para a temporada seguinte.
Nacional-URU
Em 2021, assinou um contrato de 1 ano com o Nacional-URU, e conquistou a Supercopa Uruguaia daquele ano.
Retorno Final ao Internacional
Em 2022, assinou um contrato de 4 meses com o colorado para encerrar sua carreira como jogador da equipe de Porto Alegre. Seu último jogo foi contra o Fortaleza e no duelo o argentino marcou 1 gol, na vitória por 2 a 1 válida pelo Campeonato Brasileiro. Pelo Internacional foram 529 jogos, com 97 gols e 113 assistências.
